2019 Koronavirüs Salgını – Anlık Durum ve İlk İzlenim

            Dr. Ahmet Görkem Er, Dr. Serhat Ünal

29.12.2019 tarihinde yakın dönemde görülen bazı pnömoni vakaları Huanan Deniz Ürünleri Pazarı ile ilişkilendirilmiş, 31.12.2019 tarihinde de Wuhan Sağlık Komisyonu, Çin Halk Cumhuriyeti Ulusal Sağlık Komisyonu ve Çin Halk Cumhuriyeti Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi tarafından yeni bir salgının varlığı dünyaya duyurulmuştur. 08.01.2020 tarihinde bu yeni salgının sorumlusu olarak yeni bir koronavirüsün varlığı Çin Halk Cumhuriyeti Hastalık Kontrol ve Korunma Merkezi tarafından resmi olarak ilan edilmiştir(1).

Koronavirüslerin Kısa Tarihçesi

Tyrrell ve Bynoe tarafından 1965 yılında soğuk algınlığı olan bir hastadan doku kültüründe bir virüs izole edilmiş, ilerleyen yıllarda farelerdeki hepatit ve domuzlardaki gastroenterit virüsünün de elektron mikroskopisinde aynı morfolojiye sahip olduğu görülmüştür(2, 3). Bu yeni virüse, yüzey çıkıntıları taç görünümüne yol açtığı için coronavirus adı verilmiştir(4). Koronavirüsler tek zincirli, pozitif polariteli, zarflı RNA virüsleridir. Coronaviridae ailesi Nidovirales takımı içerisinde yer almakta,  Coronavirinae ve Torovirinae alt-ailelerinden oluşmakta, memeli ve kuşları infekte ederek solunumsal, enterik, nörolojik ve hepatik çeşitli hastalıklara yol açabilmektedir(5). Coronavirinae alt-ailesi dört cinse ayrılmaktadır: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus ve Deltacoronavirus. İnsanda klasik soğuk algınlığı semptomlarına yol açan HCoV-229E, HCoV-OC43 ve HCoV-NL63 Alphacoronavirus cinsi altında yer alırken; yine bir klasik soğuk algınlığı etkeni olan HKU1-CoV, 2003’de tanımlanan ve Şiddetli Akut Solunum Sendromu’ndan (SARS) sorumlu olan SARS-CoV ve 2012’de tanımlanan ve Orta Doğu Solunum Sendromu’ndan (MERS) sorumlu olan MERS-CoV Betacoronavirus cinsinde yer almaktadır(5, 6).

            SARS ve MERS Salgınları

            Yeni bir on yılda, yeni bir koronavirüs salgını ile karşı karşıya olduğumuz görülmektedir(7). 2000’li ve 2010’lu yıllarda salgın yapmış SARS-CoV ve MERS-CoV da diğer koronavirüsler gibi zoonotik kökenlidir; SARS-CoV’un egzotik hayvanlardan, MERS-CoV’un ise develerden insana geçerek epidemilere yol açtığı tespit edilmiştir. Her iki patojenin de yarasa kökenli olduğu düşünülmektedir. Yine her iki virüsün üst solunum yolu epitel hücrelerinin yerine intrapulmoner epitel hücrelerini infekte etme eğiliminde olduğu bilinmektedir(7). SARS epidemisi 2002 Kasım ayının ortalarında Çin Halk Cumhuriyeti’nin Guangdong eyaletinde başlamış; 2003 Mart ayında Singapur, Hong Kong ve Hanoi’de ağır pnömoni vakaları görülmesi üzerinde Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından dünyaya duyurulmuştur(8). Salgın dünya geneline yayılmış, vakalar 29 ülkede görülmüş, olası vaka sayısı 8096, ölenlerin sayısı da 774 olarak verilmiş, fatalite oranı da %7-17 olarak tespit edilmiştir(5). MERS epidemisi ise Eylül 2012’de tanımlanmış, DSÖ verilerine göre Ocak 2020 itibariyle laboratuvar onaylı 2494 vaka 27 ülkede saptanmış, toplum ölüm sayısı 858 olarak belirlenmiştir. Günümüzde de MERS vakaları görülmeye devam etmektedir(9, 10).

            2019 Yeni Koronavirüs Salgını

            2019 koronavirüs salgını ilk kez virüsün genetik yapısı ile birlikte Zhu ve ark. tarafından özet rapor olarak 24.01.2020 tarihinde sunulmuştur. Bu çalışmada üç vakadan alınan dört solunum örneğinde virüs izole edilmiş, insan hava yolu epitel hücre kültürü yapılarak virüsün hücreler üzerindeki etkisi değerlendirilmiş, elektron mikroskopisi ile sitopatik görülen hücreler incelenmiş ve viral genom sekanslaması yapılmıştır. İki vakanın iyileştiği, bir vakanın ise solunum yetmezliği nedeniyle hayatını kaybettiği bu vaka serisinde vakalardan izole edilen ve 2019-nCoV olarak adlandırılan bu virüsün Betacoronavirus cinsinin Sarbecovirus alt-cinsine ait olduğu ve hücre kültüründe sitopatik etkisi olan virüsün yapılan filogenetik analizde yarasa kökenli SARS-like CoV (bat-SL-CoVZC45, MG772933.1) ile %86,9 oranında nükleotid sekans benzerliği taşıdığı gösterilmiştir (11).

            Huang ve ark. da, yine 24.01.2020 tarihinde, hastaneye başvuran ve laboratuvar onaylı 41 hastanın klinik özelliklerini paylaşmışlardır. Bu çalışmada hastaların 30’unun (%73) erkek, 13’ünün (%32) altta yatan bir hastalığının olduğu ve 27’sinin Huanan Deniz Ürünleri Pazarı maruziyeti olduğu belirtilmiş, medyan yaş 49,0 [41,0 – 58,0] olarak bulunmuştur. Tüm hastaların oksijen ihtiyacının olması, en sık görülen semptomların ateş (%98), öksürük (%76), dispne (%55) ve myalji veya halsizlik (%44) oluşu, 13 hastanın (%32) yoğun bakıma kabul edilmesi ve toplamda 6 hastanın (%15) ölmesi önemli bulgular olarak çalışmada belirtilmiştir (12).

            Literatürdeki ilk aile kümelenmesi Chan ve ark. tarafından sunulmuştur. Kişiden kişiye bulaşın gösterildiği bu çalışma salgının yayılımı açısından önemli veriler sunmaktadır. Bu çalışmada Huanan Deniz Ürünleri Pazarı ya da vahşi hayvan yeme öyküsü olmayan altı kişilik bir aile Shenzhen’den Wuhan’a yolculuk etmişlerdir. Ailenin iki üyesi Wuhan’da bir hastaneyi ziyaret etmiş, takibinde Shenzhen’e dönüldükten sonra biri asemptomatik olmak üzere ailenin 5 üyesinde 2019-nCoV saptanmıştır. Wuhan’a gidiş öyküsü olmayan ve Shenzhen’de yaşayan başka bir aile üyesinde de aile üyeleri Shenzhen’e döndükten 3 gün sonra bel ağrısı ve halsizlik gelişmiş, takibinde ateş şikâyeti olması üzerine değerlendirilen bu hastada da 2019-nCoV saptanmıştır(13).

            Bölgede hasta sayısı hızla artarken hastalığın inkübasyon süresinin üç günün altında olabileceğine dair bilgiler sunan bir editöre mektup 28.01.2020’de yayımlanmıştır. Bu mektupta Wuhan’dan Vietnam’a dönen babası ile birlikte üç gün aynı otel odasında kalan ve salgın ile başka hiçbir epidemiyolojik bağlantısı olmayan bir kişinin babası ile teması sonrası 3 gün içerisinde kuru öksürük, ateş, kusma ve diyare yakınmasının ortaya çıktığı ve 2019-nCov ile infekte olduğu belirtilmiştir (14).

            Bu dönemde salgının hızla yayılımı üzerine Çin Halk Cumhuriyeti tarafından bir grup önlem alınmıştır. 10.01.2020 tarihinde Çin Halk Cumhuriyeti Hastalık Kontrol ve Koruma Merkezi virüsün genom sekansını dünya ile paylaşmış, yeni PCR kiti tanı için hazırlanmıştır. Acil yanıt seviyesi de 15.01.2020 tarihinde en yüksek seviye olan Seviye 1’e yükseltilmiştir. 16.01.2020 tarihinde vücut sıcaklığı 37,3°C’nin üzerinde olan kişilerin Wuhan’dan çıkışına kısıtlama getirilmiş, DSÖ tarafından önerilmese de 23.01.2020 ve 24.01.2020 tarihlerinden itibaren öncelikle Wuhan şehrinde, sonrasında da Hubei eyaletinin genelinde karantina uygulamasına başlanmıştır(1, 10).

            Salgının erken dönem yayılım dinamiklerini inceleyen en kapsamlı çalışma Li ve ark. tarafından 29.01.2020’de yayımlanmıştır. 425 laboratuvar onaylı hastada yapılan bu çalışmada ortalama yaş 59 olarak bulunmuş, hastaların %56’sının erkek olduğu görülmüştür. 01.01.2020 öncesinde hastaların %55’inin Huanan Deniz Ürünleri Marketi maruziyeti öyküsü varken, bu oranın 12.01.2020 sonrasında %6’ya indiği tespit edilmiştir. Bu durum salgının yayılımında kişiden kişiye bulaşın ana itici güç haline geldiğini göstermektedir. Ayrıca başlangıçta hiçbir sağlık çalışanında hastalık görülmezken, 12.01.2020 sonrası hastaların %7’sinin sağlık çalışanı olduğu belirtilmiştir. Bu oranın SARS ve MERS epidemilerine göre düşük olması, super-spreader olarak tanımlanan hızlı yayıcıların bu salgında henüz görülmemesi ile ilişkilendirilmiştir. Ortalama inkübasyon süresi 5,2 gün (4,1 – 7,0), temel çoğalma sayısı (R0) 2,2 (1,4 – 3,9) olarak tespit edilmiştir(1, 15).

            30.01.2020 tarihinde asemptomatik hastaların da taşıyıcı olabileceğine dair bir editöre mektup yayımlanmış, bu durum infeksiyon kontrol önlemlerinin yeniden gözden geçirilmesini gerektirmiştir. Bu mektupta Almanya ziyareti sırasında asemptomatik olduğu belirtilen ve Çin vatandaşı olan bir indeks vakanın Almanya’daki dört kişiyi infekte ettiği belirtilmiştir(16). Fakat sonrasında editöre mektubu yazan yazarların indeks vaka ile görüşmedikleri ve Almanya’daki dört hastanın beyanına göre indeks vakanın asemptomatik olduğunu düşündükleri, Robert Koch Enstitüsü yetkililerinin telefonla indeks vakaya ulaşmasıyla indeks vakanın Almanya seyahati sırasında halsiz olduğu ve parasetamol kullandığı öğrenilmiştir(17). Şu anki bilgiler ışığında asemptomatik hastaların taşıyıcılığına dair net bir kanıt literatürde bulunmamaktadır.

            31.01.2020 tarihinde Wu ve ark. tarafından mevcut epideminin büyüklüğünün ve Ocak 2020’den beri sosyal ve kişisel olarak alınan önlemlerin olası etkisinin değerlendirildiği bir modelleme çalışması yayımlanmıştır. Bu çalışmada öncelikli olarak 01.12.2019 – 25.01.2020 tarihleri arasında Wuhan’dan Çin anakarasının dışına olan ulaşım olanakları değerlendirilmiş ve vaka sayısı göz önüne alınarak R0 hesaplanmıştır. Salgının yayılımında etkili olan devamlı zoonotik kuvvet farklı modellerle incelenmiştir. Salgının seri aralığının Hong-Kong’daki SARS salgını ile ve 2019-nCoV’un inkübasyon süresinin de SARS-CoV ve MERS-CoV ile aynı olduğu düşünülerek yayılım dinamikleri anlaşılmaya çalışılmıştır. Buna göre en düşük devamlı zoonotik kuvvetin değerlendirildiği senaryoda R0 2,68 (2,47 – 2,86) olarak bulunmuş, çalışmanın yapıldığı dönemde Çin anakarasında 5.993 olan vaka sayısının gerçekte 75.815 (37.304 – 130.330) olduğu hesaplanmıştır. Ayrıca şehirler arası bulaşın azaltılamaması durumunda salgın pikinin Nisan 2020’de olacağı işaret edilmiştir. Şehirler arası bulaşın %50 oranında azaltılabilmesi durumunda ise salgının sönümlenebileceği, büyük karantina önlemlerinin ise, hali hazırda büyük şehirlerde hastalar bulunduğu için, salgının yayılımında minimal oranda etkili olabileceği ifade edilmiştir(10).

            Salgının yayılımına yönelik çeşitli koruyucu önlemler alınırken ve tahmin modelleri geliştirilirken, bir yandan da farmakolojik yaklaşımlar iyileştirilmeye çalışılmaktadır. Günümüzde koronavirüs infeksiyonlarına yönelik etkinliği kanıtlanmış herhangi bir tedavi ya da aşı protokolü bulunmamaktadır. Huang ve ark. çalışmalarında 2019-nCoV ile infekte olmuş hastalarının 38’ine (%93) antiviral tedavi olarak lopinavir/ritonavir kombinasyonunu başladıklarını ifade etmişlerdir(12). Chu ve ark. SARS hastalarına bu kombinasyonu kullanmış, tarihsel kontrol hastalarına göre tedavi grubunda ARDS ve ölümün daha az görüldüğünü (%2,4 ve %28,8, p<0,001) belirtmişlerdir(18). MIRACLE çalışmasında da MERS’e yönelik lopinavir/ritonavir ve interferon-β1b kombinasyonu araştırılmaktadır, çalışma henüz sonuçlanmamıştır(19). Ayrıca remdesivir’in de farelerde hem profilaksi hem de tedavi amacıyla kullanıldığı bir çalışma yayımlanmış, remdesivir/interferon-β kombinasyonunun lopinavir/ritonavir kombinasyonundan daha iyi antiviral etkiye sahip olduğu, profilaktik remdesivir kullanımının MERS-CoV replikasyon ve hastalık yapma kabiliyetini azalttığı gösterilmiştir(20).

            Ramaiah ve ark. 2019-nCoV’a yönelik geliştirilecek aşı için immün belirteçlerin ifade edildiği ve ön baskı olarak paylaştıkları çalışmalarında virüsün S, E, M ve N proteinlerinde sekiz yüksek afiniteli CD4 T hücre epitopu bulduklarını, bu immünodominant epitopların immünizasyon amacıyla kullanılabileceğini belirtmişlerdir (21). Derin öğrenme platformlarının da farmakolojik yaklaşımların geliştirilmesinde kullanıldığı görülmektedir, Richardson ve ark. BenevolentAI ile yaptıkları analizler sonucunda romatoid artrit tedavisinde kullanılan baricitinib’in hem virüsün ACE2 reseptörü ile endositozunu hem de JAK ½ yolağı üzerinden inflamasyonu azaltacak olması nedeniyle potansiyel bir ilaç adayı olduğunu ifade etmişlerdir(22, 23).

            Ülkemizde Durum

            Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı tarafından yayımlanan 2019-nCoV rehberinde olası vaka tanımı yapılmıştır. Bu rehbere göre immünokompromize hastalarda kliniğin atipik seyredebileceği göz ardı edilmeden herhangi bir şiddette akut solunum yolu hastalığı veya akut ağır solunum yolu infeksiyonu olan hastalar, eğer son 14 gün içerisinde doğrulanmış 2019-nCoV infeksiyonu vakası ile yakın temas etmişse veya son 14 gün içerisinde hastane ilişkili 2019-nCoV infeksiyonu bildirilen bir ülkede herhangi bir sağlık tesisinde bulunmuşsa veya son 14 gün içerisinde Çin Halk Cumhuriyeti’nde bulunmuşsa veya son 14 gün içerisinde ikamet ya da seyahat geçmişi dikkate alınmaksızın 2019-nCoV infeksiyonu hastalarının tedavi edildiği birimlerde görev yapmışsa olası vaka olarak, bu vaka tanımına uyan olgular eğer moleküler yöntemlerle doğrulanırsa kesin vaka olarak değerlendirilmektedir(6).

Olası vakaların hızlıca İl Sağlık Müdürlüğü’ne bildirilmesi, vaka bildirim formunun doldurulması ve standart, temas ve damlacık izolasyon önlemlerinin alınması gerekmektedir. Kesin ya da olası vakalara 1 metreden daha fazla yaklaşacak sağlık personeli için kişisel koruyucu malzeme olarak eldiven, steril olmayan önlük, tıbbi maske, yüz koruyucu, gözlük, sıvı sabun ve alkol bazlı el dezenfektanının sağlık merkezi tarafından temin edilmesi ve N95/FFP2 maskenin sadece aspirasyon ve entübasyon gibi aerosolizasyona neden olan işlemler sırasında kullanılması gerektiği bildirilmiştir(6).

Sonuç

            Bu derlemenin yazıldığı tarihte (08.02.2020) DSÖ Yeni Koronavirüs 19. Durum Raporu’nda küresel ölçekte doğrulanmış hasta sayısı 34.886 olarak belirtilmiştir(24). 2019-nCoV infeksiyonuna bağlı 724 ölüm görülmüştür, önümüzdeki saatler içerisinde de ölüm sayısının SARS epidemisinin ölüm sayısını geçeceği öngörülmektedir. Türkiye’de ise henüz vaka görülmemiştir.  2019-nCoV infeksiyonunun küresel pandemi potansiyeli mevcuttur ve 2003 SARS salgını, 2009 influenza (H1N1) pandemisi, 2011 Almanya Escherichia coli salgını, 2012 MERS salgını, 2014 Ebola salgını ve 2016-2017 Zika virüsü pandemileri düşünüldüğünde küreselleşen dünyanın salgınlara çok daha açık hale geldiği görülmektedir (5, 25-28). Mevcut salgınlardan ders çıkarılacak yeni salgınlara hazırlanması ve ulusal pandemi yanıt rehberlerinin sürekli olarak güncel tutulması zaruri bir gereklilik olarak görülmektedir.

Kaynakça:

1.         Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020.

2.         McIntosh K, Becker WB, Chanock RM. Growth in suckling-mouse brain of "IBV-like" viruses from patients with upper respiratory tract disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1967;58(6):2268-73.

3.         Witte KH, Tajima M, Easterday BC. Morphologic characteristics and nucleic acid type of transmissible gastroenteritis virus of pigs. Arch Gesamte Virusforsch. 1968;23(1):53-70.

4.         Tyrrell DA, Almeida JD, Cunningham CH, Dowdle WR, Hofstad MS, McIntosh K, et al. Coronaviridae. Intervirology. 1975;5(1-2):76-82.

5.         Bennett J, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th Edition ed. Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders; 2014.

6.         T. C. Sağlık Bakanlığı. 2019-nCoV Hastalığı Sağlık Çalışanları Rehberi. 2020.

7.         Perlman S. Another Decade, Another Coronavirus. New England Journal of Medicine. 2020.

8.         Zhao Z, Zhang F, Xu M, Huang K, Zhong W, Cai W, et al. Description and clinical treatment of an early outbreak of severe acute respiratory syndrome (SARS) in Guangzhou, PR China. J Med Microbiol. 2003;52(Pt 8):715-20.

9.         World Health Organization. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). 2020.

10.       Wu JT, Leung K, Leung GM. Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study. Lancet. 2020.

11.       Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020.

12.       Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020.

13.       Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020.

14.       Phan LT, Nguyen TV, Luong QC, Nguyen TV, Nguyen HT, Le HQ, et al. Importation and Human-to-Human Transmission of a Novel Coronavirus in Vietnam. N Engl J Med. 2020.

15.       Wong G, Liu W, Liu Y, Zhou B, Bi Y, Gao GF. MERS, SARS, and Ebola: The Role of Super-Spreaders in Infectious Disease. Cell Host Microbe. 2015;18(4):398-401.

16.       Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020.

17.       Study claiming new coronavirus can be transmitted by people without symptoms was flawed.2020. Available from: https://www.sciencemag.org/news/2020/02/paper-non-symptomatic-patient-transmitting-coronavirus-wrong.

18.       Chu CM, Cheng VC, Hung IF, Wong MM, Chan KH, Chan KS, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-6.

19.       Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, Al-Dawood A, AlJohani S, Al Harbi S, et al. Treatment of Middle East Respiratory Syndrome with a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-beta1b (MIRACLE trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018;19(1):81.

20.       Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schafer A, Won J, Brown AJ, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222.

21.       Ramaiah A, Arumugaswami V. Insights into Cross-species Evolution of Novel Human Coronavirus 2019-nCoV and Defining Immune Determinants for Vaccine Development. bioRxiv. 2020:2020.01.29.925867.

22.       Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, et al. Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2016;374(13):1243-52.

23.       Richardson P, Griffin I, Tucker C, Smith D, Oechsle O, Phelan A, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. The Lancet.

24.       World Health Organization. Novel Coronavirus(2019-nCoV) Situation Report – 19. 2020.

25.       Kockerling E, Karrasch L, Schweitzer A, Razum O, Krause G. Public Health Research Resulting from One of the World's Largest Outbreaks Caused by Entero-Hemorrhagic Escherichia coli in Germany 2011: A Review. Front Public Health. 2017;5:332.

26.       Girard MP, Tam JS, Assossou OM, Kieny MP. The 2009 A (H1N1) influenza virus pandemic: A review. Vaccine. 2010;28(31):4895-902.

27.       Kaner J, Schaack S. Understanding Ebola: the 2014 epidemic. Global Health. 2016;12(1):53.

28.       Kobres PY, Chretien JP, Johansson MA, Morgan JJ, Whung PY, Mukundan H, et al. A systematic review and evaluation of Zika virus forecasting and prediction research during a public health emergency of international concern. PLoS Negl Trop Dis. 2019;13(10):e0007451.